Cefadroxilo 99

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Fácil de utilizar las patentes de búsqueda de patentes Directorio de Abogados Esta patente puede ser para venta o alquiler. Contacte con nosotros Esta es su reivindicación de patente Esta Patente Ahora. Dunn et al. El Diario de Antibióticos, 29: 65-80, (enero de 1976). Examinador Principal: Berch Mark L. Fiscal, Agente o Firma: Carnahan Robert E. Morse David M. Caso de Padres texto de referencia cruzada a la solicitud relacionada Esta solicitud es una continuación de la tramitación Ser aplicación. N ° 931800, abandonado, presentada el 7 de agosto de 1978, que a su vez es una continuación de la aplicación Ser. N ° 874457, presentada el 2 de febrero de 1978, ahora patente de EE. UU.. Nº 4.160.863, que a su vez es una solicitud divisional de la aplicación Ser. N ° 785392, presentada Apr. 7, 1977 ahora abandonada. REIVINDICACIONES 1. cristalinos 7-D-alfa-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4 monohidrato - carboxılico que exhibe esencialmente las siguientes propiedades de difracción de rayos X: Antecedentes de la invención 1. campo de la invención el monohidrato de cefalosporina cristalina de la presente invención posee en general, los atributos habituales de dicha familia de agentes antibacterianos y es particularmente útil en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas por administración oral. 2. Descripción de la técnica anterior El compuesto de cefalosporina 7-D-alfa-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4 carboxílico se describe y reivindica en la patente de Reino Unido . Nº 1.240.687 (véase también la Patente de EE. UU. Núm. 3.489.752). El compuesto mencionado anteriormente se le ha dado el nombre genérico cefadroxil y tiene la fórmula estructural STR1 Cefadroxilo es activo como un antibiótico de amplio espectro eficaz en el control de enfermedades causadas por una amplia variedad de microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos. Es de particular interés como un antibiótico de cefalosporina oral. Reino Unido se Pat. No. 1.240.687 describe la preparación de cefadroxil por acilación de 7-aminodesacetoxicefalosporánico ácido (7-ADCA) con un derivado protegido en amino de D (-) -. Alpha.-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acético. De los diversos agentes acilantes amino-protegido describen, los rendimientos más altos se obtuvieron con D - (-) -. Alfa .- (p-hidroxifenil) -. Alfa .- (t-butoxicarbonilamino) acético a través de la así llamada t - método BOC. Los rendimientos en este proceso, sin embargo, no fueron tan altos como se desea para la producción comercial y el reactivo utilizado en el proceso de t-BOC es muy caro. La patente de EE. UU.. No. 3.985.741 describe la preparación de cefadroxil por acilación de 7-ADCA con el anhídrido mixto de D - (-) -. Alfa .- (p-hidroxifenil) glicina cuando de estos dos alfa-amino grupo ha sido bloqueado con un ß compuesto.-ceto tales como acetoacetato de metilo. Este proceso, si bien tienen ciertas ventajas claras sobre el procedimiento de t-BOC, todavía no es tan eficiente como se desea para un proceso de producción comercialmente factible. Producción de cefadroxil por hidrólisis enzimática de su derivado O-acetilo se describe en la patente de Bélgica. N ° 829758. La patente de EE. UU.. No. 3.781.282 da a conocer un ejemplo en la enseñanza (Ejemplo 7) la preparación de cefadroxil por disolución de un solvato cefadroxil. DMF en agua acidificada seguido de neutralización con trietilamina. No hay ninguna indicación de esta referencia que el producto cefadroxil estaría en la forma de un monohidrato cristalino o de hecho que incluso sería en una forma cristalina. En vista de las muchas ventajas importantes de cefadroxil, es deseable disponer de un procedimiento comercialmente útil para la preparación de este antibiótico en los rendimientos más altos y con menores costes de producción que ofrecida por los procesos de la técnica anterior. Además, es deseable proporcionar cefadroxil en una forma cristalina estable, tal como un hidrato cristalino que permita el antibiótico que estar preparados en formulaciones farmacéuticas adecuadas para uso antibacteriano. Resumen de la invención La presente invención proporciona un nuevo monohidrato cristalino de cefadroxil y procesos para la preparación de dicho monohidrato. También se proporciona un procedimiento de acilación mejorado para preparar cefadroxil que da lugar a excelentes rendimientos de producto y menores costes de producción en comparación con los procesos de la técnica anterior. Descripción del dibujo El dibujo que se acompaña, la fig. 1, ilustra el espectro de absorción infrarrojo característico de monohidrato de cefadroxil como se obtiene por los procedimientos descritos en el presente documento cuando se determina en una pastilla de bromuro de potasio. Descripción detallada de la invención De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefadroxil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende: (a) la sililación de ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico en un disolvente inerte aprótico sustancialmente anhidro (b) acilar el así producido sililado ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico con D (-) -. alpha.-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) clorhidrato de cloruro de acetilo en un disolvente inerte sustancialmente anhidro aprótico en presencia de un aceptor de ácido (c ) escindir ningún grupo sililo del producto de acilación por hidrólisis o alcoholisis y (d) recuperar el ácido cefalosporánico se desea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente incluyen, por ejemplo, (1) las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del grupo ácido carboxílico ácido, tal como las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio y amonio y sales de amonio sustituido no tóxicos con aminas tales como tri (inferior) alquilaminas, procaína, dibencilamina, N-benzylbeta-fenetilamina, 1-efenamina, N, N-dibenciletilendiamina, deshidroabietilamina, N, N-bisdehydroabietylethylenediamine, N - (inferiores) alquilpiperidinas, tales como N-etilpiperidina y otras aminas que tienen ha utilizado para formar sales de (2) sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables no tóxicos bencil-penicilina y (es decir, sales del nitrógeno básico), tales como (a) las sales de adición de ácidos minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, sulfamato, sulfonato , fosfato, etc., y (b) las sales de adición de ácidos orgánicos tales como el maleato, acetato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, fumarato, malato, mandelato, ascorbato. Beta.-naftaleno-sulfonato y p-toluenosulfonato. Tal como se utiliza aquí, el término alquilo (inferior) se define como incluyendo cadena lineal y ramificada radicales hidrocarbonados saturados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono inclusive. En el procedimiento anterior 7-ADCA se silila primero por reacción con un agente sililante en un disolvente inerte aprótico sustancialmente anhidro. Los disolventes adecuados para la reacción de sililación incluyen disolventes orgánicos sustancialmente anhidras inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, cloroformo, tetracloroetano, nitrometano, el benceno y el éter dietílico. Un disolvente preferido es cloruro de metileno. Los agentes de sililación útiles en el proceso anterior son conocidos en la técnica véase, por ejemplo, la patente de EE. UU.. Nos. 3.654.266, 3.575.970, 3.499.909, 3.349.622, 3.595.855, 3.249.622 y la patente de Reino Unido se. Nos. 1.339.605, 959.853 y 1.008.468. Si bien se puede emplear cualquier agente de sililación conocidos, se prefiere el uso de un agente seleccionado entre los de la fórmula STR2 que R2, R3 y R4 son hidrógeno, halógeno, alquilo (inferior) , halo alquilo (inferior), fenilo, bencilo, tolilo o dimetilaminofenilo, al menos uno de dichos grupos R2, R3 y R4 siendo distinto de halógeno o hidrógeno R1 es alquilo (inferior) m es un número entero de 1 a 2 y X es halógeno o str3 la que R5 es hidrógeno o alquilo (inferior) y R6 es alquilo (inferior) o en el que STR4 R. sup. 2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. Ejemplos de agentes de sililación adecuados incluyen trimetilclorosilano, hexametildisilazano, trietilclorosilano, metiltriclorosilano, dimethyldichlorsilane, triethylbromosilane, tri-n-propilclorosilano, bromometildimetilclorosilano, tri-n-butylchlorosilane, methyldiethylchlorosilane, dimethylethylchlorosilane, phenyldimethylbromosilane, benzylmethylethylchlorosilane, phenylethylmethylchlorosilane, trifenilclorosilano, triphenylfluorosilane, tri-o - tolylchlorosilane, tri-p-dimethylaminophenylchlorosilane, N-ethyltriethylsilylamine, hexaethyldisilazane, triphenylsilylamine, tri-n-propylsilamine, tetraethyldimethyldisilazane, tetramethyldiethyldisilazane, tetramethyldiphenyldisilazane, hexaphenyldisilazane y hexa-p-tolyldisilazane. Otros agentes de sililación adecuados son hexa-alkylcyclotrisilazanes o octa-alkylcyclotetrasilazanes y sililamidas y silylureides como trialkylsilylacetamide y un bis-trialkylsilylacetamide. Los agentes de sililación más preferidos son trimetilclorosilano y hexametildisilazano. Cuando un haluro de sililo, por ejemplo, trimetilclorosilano, se emplea como agente de sililación, la etapa de sililación se lleva a cabo en una sustancialmente anhidra, disolvente inerte, aprótico en presencia de un aceptor de ácido (haluro de hidrógeno), preferiblemente una base de nitrógeno, tal como trietilamina, dimetilamina, la dimetilanilina, la quinolina, lutidina o piridina. aceptores de ácido preferidos son trietilamina o una mezcla de trietilamina y dimetilanilina. Cuando un silazano, por ejemplo hexametildisilazano, se emplea, la etapa de sililación se efectúa convenientemente calentando el silazano y 7-ADCA de modo que los derivados de amoníaco o de amina formados como subproductos de la reacción se separan por destilación. En la preparación de sililado 7-ADCA en el proceso anterior, en teoría, de uno a dos equivalentes molares de agente de sililación puede ser empleado por mol de 7-ADCA para dar mono - o disililado 7-ADCA o mezclas de los mismos. Por lo tanto, cuando se hace reaccionar 7-ADCA con aproximadamente un equivalente de agente de sililación, se forma monosilylated 7-ADCA. En el caso en que se utilizan trimetilclorosilano o hexametildisilazano, por ejemplo, el producto tiene la fórmula STR5 El derivado disilil de 7-ADCA se puede preparar mediante el empleo en la etapa de sililación al menos dos equivalentes de agente de sililación por mol de 7-ADCA. Cuando se utilizan el trimetilclorosilano o hexametildisilazano preferida, disililado 7-ADCA se forma tiene la fórmula STR6 La etapa de sililación puede llevarse a cabo sobre un amplio rango de temperaturas, por ejemplo, la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del sistema disolvente. resultados ventajosos se obtienen generalmente a temperatura ambiente con los haluros de sililo (20.degree.-30.degree. C.) y con temperaturas elevadas, por ejemplo, temperatura de reflujo, en el caso de los silazanos que generalmente son menos activos. O bien el mono - o disililado 7-ADCA o una mezcla de los mismos puede entonces ser acilado con D (-) -. Alpha.-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) clorhidrato de cloruro de acetilo (más preferiblemente en la forma de la hemidioxane solvato descrito en la patente de Estados Unidos. Nº 3.925.418) para formar in situ un sililado cefadroxil intermedio. Cualquiera de los grupos sililo presentes después de la acilación se eliminan luego por hidrólisis o alcoholisis y la cefadroxil deseado producto final recuperado del medio de reacción, por ejemplo, por neutralización al punto isoeléctrico con lo cual el cefadroxil precipita de la solución. Los disolventes empleados en la acilación del sililado 7-ADCA se han definido anteriormente en relación con la etapa de sililación (a). Un intervalo de temperatura preferido para la etapa de acilación es de aproximadamente -20.degree. C a aproximadamente 70.degree. C. La temperatura no es crítica, sin embargo, y las temperaturas más altas o más bajas que las dentro de los límites preferidos pueden ser utilizados. La temperatura de acilación más preferido es entre aproximadamente -10.degree. y 10.degree. C. El procedimiento de acilación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un aceptor de ácido, que puede ser el mismo que o diferente de la empleada en la preparación de la sililado 7-ADCA. Se obtienen mejores resultados si se utiliza un (es decir pKa. ltoreq.7) base de amina terciaria más débil tales como dimetilanilina, piridina o quinolina. Preferiblemente, también se incorpora una sal de ácido mineral de una amina terciaria débil, por ejemplo, la sal de hidrocloruro de dimetilanilina, con el fin de inactivar cualquier exceso de amina (véase, por ejemplo EE. UU. Pat. No. 3,678,037). Si bien se producirá algún tipo de reacción independientemente de la proporción molar de los reactivos utilizados, se prefiere con el fin de obtener los máximos rendimientos en la etapa de acilación utilizar aproximadamente un mol de agente de acilación o un ligero exceso molar del mismo por mol de sililado 7-ADCA. El producto de acilación cefadroxil sililado se trata mediante hidrólisis o alcohólisis para escindir el grupos protectores sililo. Por lo tanto, el intermedio sililado puede ser hidrolizado por adición de agua o, más preferiblemente, alcoholizado por adición de un alcohol adecuado, preferiblemente un alcanol C1-C4, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol , n-butanol, etc. una mezcla de agua y un alcanol inferior (C1-C4) también se puede emplear en la etapa de escisión. Cefadroxilo se puede recuperar de la solución de reacción por métodos empleados habitualmente para el aislamiento de las cefalosporinas similares. Así, el producto puede recuperarse como la molécula neutral ajustando hacia arriba el pH de la mezcla de reacción hasta que el ácido deseado precipita de la solución. Preferiblemente, una base de amina no acuoso tal como trietilamina se utiliza. Cefadroxilo en forma del ácido libre se puede convertir en un ácido carboxílico o sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido por reacción con una base o ácido apropiado. De acuerdo con una realización preferida de la invención, el ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico se silila con hexametildisilazano en un disolvente aprótico sustancialmente anhidro, preferiblemente cloruro de metileno, con calentamiento externo, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente, para formar in situ disililado 7-ADCA de la fórmula STR7 el disililado 7-ADCA se acila a continuación directamente en la misma solución (preferiblemente a -10.degree a 10.degree C...) con el D (-) -. alpha.-amino-.ALPHA .- ( p-hidroxifenil) clorhidrato de cloruro de acetilo, preferiblemente en forma del solvato de hemidioxane, en presencia de un aceptor de ácido, preferentemente una base de amina terciaria que tiene un pKa. ltoreq.7 tales como dimetilanilina, piridina o quinolina. Después de la acilación, el producto de acilación cefadroxil sililado se trata con un alcanol C1-C4, preferiblemente metanol o n-butanol, para escindir ningún grupo sililo y se recupera el producto (después de una etapa de filtración opcional) por neutralización al punto isoeléctrico con una base de amina terciaria trietilamina, preferiblemente, para efectuar la precipitación. El uso de hexametildisilazano como agente de sililación en lugar de los haluros de sililo habituales, tales como trimetilclorosilano elimina la formación de un haluro de ácido subproducto y, en consecuencia, la necesidad de emplear un aceptor de ácido en la etapa de sililación. Sin la presencia en el medio de reacción de este aceptor de ácido, sal menos insoluble, por ejemplo, triethylamine. HCl, está presente para interferir con los pasos de recuperación posteriores. Mediante el uso de hexametildisilazano, por lo tanto, mayores rendimientos de cefadroxil son alcanzables que con la sililación trimetilclorosilano convencional. En otro aspecto, la presente invención proporciona una nueva forma de monohidrato cristalino de cefadroxil que se ha encontrado que es una forma útil estable del antibiótico de cefalosporina especialmente adecuado para formulaciones farmacéuticas. El monohidrato de cefadroxil cristalina de esta invención presenta esencialmente las siguientes propiedades de difracción de polvo de rayos X: espaciado de línea d (. Å) Intensidad Relativa 1 8,84 7,88 100 2 40 3 42 4 7,27 6,89 6,08 15 5 70 6 5 7 5,56 5,35 63 8 4,98 38 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 32 2,17 11 33 2,12 7 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 10 Los detalles sobre la determinación de las propiedades de difracción de rayos X son los siguientes: una pequeña cantidad de cada muestra se selló en ya sea un 0,2 mm. o un 0,5 mm. diámetro del tubo capilar de vidrio de dispersión baja que se montó para la exposición en un 114,6 mm. diámetro de la cámara de difracción de polvo de Debye-Scherrer. El tiempo de exposición fue de 3 horas en un generador de rayos X Norelco funcionar a 35 KV -20 mA utilizando un enfoque objetivo de cobre tubo de rayos X estándar (longitud de onda ponderada Cu K. sub..alpha..lambda.1.5418 Å.). Kodak n-Pantalla de película radiográfica se utilizó y se desarrolló durante 3 minutos a 20.degree. C. en Kodak Líquido de Rayos X para desarrolladores. Una cantidad muy pequeña de fluoruro de sodio cristalino se mezcla con algunas muestras para proporcionar la calibración interna. Además, una muestra de NaF puro se llevó a cabo a través del procedimiento completo para el mismo propósito. Las películas se leyeron en un lector de película Norelco Debye-Scherrer, el registro de las posiciones de los anillos de difracción a la 0.05 mm más cercano. Los datos se corrigieron para la contracción de la película y los espaciados interplanares (espaciados d) fueron calculados a partir de los datos corregidos. Se utilizó un programa de ordenador (radiografía, por P. Zugenmaier) para todos los cálculos. La precisión de los datos de espacio d resultante fue ~ 1. Se obtuvo un registro de la intensidad de todas las películas utilizando un microdensitómetro Joyce-Loeble Marcos IIIC de grabación (relación de exploración 5: 1, 0,1 D. O. cuña). intensidades relativas en una escala de 1-100 fueron asignados a todos los anillos de difracción reconocibles utilizando intensidades de pico corregidas para la lectura de fondo. Una muestra del producto monohidrato cristalino se sometió a análisis infrarrojo y el espectro de la muestra (como disco de KBr) se muestra en la figura. 1. Una disposición adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar el monohidrato de cefadroxil cristalino descrito anteriormente, procedimiento que comprende: (a) la sililación de ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico en un disolvente inerte aprótico sustancialmente anhidro (b) acilar el así producido-sililado ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico con D (-) -. alpha.-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) clorhidrato de cloruro de acetilo en un disolvente inerte sustancialmente anhidro aprótico en presencia de un aceptor de ácido (c) escindir los grupos sililo de el producto de acilación por hidrólisis o alcoholisis y (d) formar el producto monohidrato deseado mediante un método seleccionado a partir de: (1) ajustar hacia arriba el pH de la solución de la etapa (c) en presencia de un exceso de dimetilformamida para formar el solvato de dimetilformamida de 7 - D-alfa-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4 disolución carboxílico dijo solvato dimetilformamida en agua acidificada o una mezcla de agua acidificada y acetonitrilo, y hacia arriba ajustar el pH de dicha solución se acidificó para precipitar el monohidrato cristalina deseada (2) ajustar hacia arriba el pH de la solución de la etapa (c) en presencia de un exceso de dimetilformamida para formar el solvato de dimetilformamida de 7-D-alfa-amino -.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxílico ácido y poner en contacto dicho solvato dimetilformamida con agua o un medio parcialmente acuoso para precipitar el monohidrato cristalino deseado o (3) ajustar hacia arriba el pH de la solución de la etapa (c) para formar 7-D-alfa-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cephem - ácido 4-carboxílico y poner en contacto dicho ácido con agua o un medio parcialmente acuoso para efectuar la cristalización del monohidrato deseado. En la preparación de monohidrato de cefadroxil cristalina de acuerdo con el proceso anterior, los pasos de sililación, acilación y grupo sililo de escisión se llevan a cabo como se ha descrito anteriormente en relación con el procedimiento de acilación mejorado para la preparación de cefadroxil. El monohidrato cristalino deseado puede entonces ser preparado de acuerdo con una cualquiera de varias rutas alternativas. En un método, la solución de cefadroxil después de la etapa de solvólisis se neutraliza con una sustancia básica, por ejemplo, una base de amina terciaria tal como trietilamina, en presencia de un exceso de dimetilformamida hasta que el solvato de dimetilformamida de cefadroxil precipita de la solución. El solvato puede ser entonces recogió y se lavó (preferiblemente no se seca) para dar un material cristalino idéntica a la descrita en la patente de EE. UU.. No. 3.985.741 (Ejemplo 6A). Cefadroxilo solvato dimetilformamida se puede convertir en el monohidrato de cefadroxil deseado disolviendo el solvato en agua acidificada o una mezcla de agua acidificada y acetonitrilo y luego neutralización de la solución se acidificó para precipitar el producto monohidrato. La disolución del solvato de cefadroxil dimetilformamida se produce a un pH de alrededor de 2 a 2,4 que se puede lograr mediante la adición de un ácido mineral, por ejemplo, HCl, a una mezcla del solvato en agua o en una mezcla de acetonitrilo-agua. impurezas sólidas pueden ser eliminados en esta etapa del proceso por filtración de la solución se acidificó después del tratamiento con carbón activado y / o coadyuvante de filtración. a continuación, se neutraliza la solución se acidificó, preferiblemente con agitación y con el calentamiento a aproximadamente 35.degree.-60.degree. C. por adición de una base adecuada, por ejemplo, una amina alifática terciaria tal como trietilamina, para elevar el pH de la solución hasta el punto en el monohidrato de cefadroxil cristaliza de la solución. El acetonitrilo se añade preferiblemente a la solución como un antidisolvente (agente de precipitación) durante la neutralización para lograr la máxima recuperación del producto deseado. Los rendimientos también se mejoran mediante la siembra de la solución con cristales de siembra del monohidrato deseado antes de y / o durante la etapa de neutralización final. Un método alternativo para preparar el monohidrato de cefadroxil cristalino en el procedimiento anterior implica la preparación de solvato de dimetilformamida cefadroxil como se describe anteriormente y en contacto dicho solvato con agua o un medio parcialmente acuoso hasta que el monohidrato deseado cristaliza en el sistema disolvente. El solvato de cefadroxil dimetilformamida se disuelve en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, acetona, un alcanol C1-C5 (metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol , alcohol de amilo, etc.), o una mezcla de los mismos. El uso de sistemas de disolventes orgánicos parcialmente acuosas se prefiere ya que los disolventes orgánicos ocupan muchas de las impurezas y dan como resultado un producto final más puro. Cuando se emplean mezclas de agua y disolventes orgánicos, las proporciones de los componentes del disolvente se pueden variar en un amplio intervalo sin efectos adversos graves. Las relaciones de disolventes preferidos se han determinado para varios sistemas de disolventes parcialmente acuosas y son los siguientes: agua: acetona (1: 3) (v / v) de agua: isopropanol (1: 3) (v / v) de agua: acetonitrilo (1: 3) (v / v) de agua: n-butanol (1: 1) (v / v). Con el sistema de agua-acetonitrilo, se prefiere añadir n-butanol (preferiblemente después de la solubilización del solvato) para asegurar que el sistema de disolvente permanece como una sola fase homogénea durante la cristalización. Preferiblemente, se añade suficiente n-butanol a este sistema de cristalización a fin de lograr una relación final de disolvente de agua: acetonitrilo: n-butanol (1: 2: 1) (v / v). La concentración de solvato en el medio acuoso o parcialmente acuoso cristalización no es crítica. Los mejores rendimientos se han obtenido, sin embargo, cuando / se emplean concentraciones de entre aproximadamente 400 y 800 gramos litro de solución. El solvato se añade preferiblemente al sistema de disolvente en incrementos y con agitación durante un período de tiempo que depende de la cantidad de solvato se usa, es decir, desde unos pocos minutos hasta varias horas. La cristalización puede llevarse a cabo sobre un amplio rango de temperaturas, es decir, desde la temperatura ambiente hasta el punto del sistema de ebullición del disolvente. Se obtienen buenos resultados en un intervalo de temperatura de aproximadamente 35.degree.-60.degree. C. lo más preferiblemente 40.degree.-45.degree. C. Los rendimientos de monohidrato se mejoran mediante la siembra de la solución de solvato de dimetilformamida con cristales de siembra de monohidrato de cefadroxil. Sin embargo, otro método de preparación del monohidrato deseado en el proceso anterior comprende (1) preparar la cefadroxil sililado y escindir el grupos protectores sililo por hidrólisis o alcohólisis como se describe anteriormente, (2) neutralizar la solución de la etapa de escisión hasta el punto isoeléctrico de cefadroxil (.about. pH 5.7 a 5.8) con una base adecuada, preferiblemente una amina alifática terciaria tal como trietilamina, para precipitar cefadroxil impuro o primaria grado, y (3) poner en contacto dicho cefadroxil impuro con agua o una mezcla de agua con un orgánico adecuado disolvente, preferiblemente acetonitrilo, acetona, un alcanol C1-C5 (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol amílico, etc.) o una mezcla de los mismos, hasta que cristaliza cefadroxilo monohidrato de la solución. La neutralización de la solución de cefadroxil para formar cefadroxil grado impuro o primaria (amorfo) se puede lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente mediante la adición gradual de la base a la solución agitada. El cefadroxil impuro puede ser entonces cristalizó de la misma manera como se describió anteriormente para el solvato de cefadroxil dimetilformamida. Como en el caso del procedimiento de cristalización solvato dimetilformamida, el sistema disolvente más preferido es agua: acetonitrilo: n-butanol (1: 2: 1) (v / v). Una realización más preferida de la presente invención es el proceso de preparación cristalina cefadroxilo monohidrato de cualquiera solvato dimetilformamida cefadroxil o impuro (grado primario) cefadroxil por las etapas de: (a) disolver el solvato de dimetilformamida de 7-D-alfa-amino -.alpha .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4 carboxílico en agua acidificada o una mezcla de agua acidificada y acetonitrilo y hacia arriba de ajustar el pH de dicha solución se acidificó hasta que el monohidrato deseado cristaliza a partir de solución o (b) poner en contacto 7-D-alfa-amino-.ALPHA .- (p-hidroxifenil) acetamido-3-metil-3-cefem-4 carboxílico o el solvato de dimetilformamida de los mismos con agua o un parcialmente acuosa medio hasta que el monohidrato deseado cristaliza de la solución. Los materiales de solvato de dimetilformamida y de partida cefadroxil utilizados en el procedimiento anterior se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en la presente solicitud o por otros procedimientos conocidos, por ejemplo, los procedimientos descritos en la Patente de U. K.. No. 1.240.687, la patente de EE. UU.. Nº 3.985.741 y la Patente de Bélgica. N ° 829758. Las condiciones preferidas para la formación de monohidrato de cefadroxil en el procedimiento anterior son como se describen anteriormente en relación con el esquema de reacción general descrito anteriormente, es decir, la sililación, acilación y monohidrato de pasos de producción combinados. Mediante el empleo de las condiciones de reacción preferidas descritas anteriormente, la presente invención hace posible la producción de cefadroxil grado primaria en rendimientos de hasta aproximadamente 90 (rendimiento de actividad) y la posterior conversión de dicho cefadroxil o su solvato de dimetilformamida a monohidrato de cefadroxil en los rendimientos de actividad de hasta aproximadamente 83. los rendimientos globales de monohidrato de cefadroxil de 7-ADCA variar hasta aproximadamente 75, sin tener en cuenta el rendimiento ~ 5 adicional posible si una segunda cosecha de monohidrato se recupera a partir del licor madre de cristalización como se describe a continuación en el Ejemplo 5. el monohidrato cristalino preparado según cualquiera de los procesos anteriores puede ser recuperado por métodos convencionales, por ejemplo, filtración, y después se lavó, se secó y se preparó en formulaciones farmacéuticas para uso en terapia de antibióticos en la lucha contra diversas enfermedades bacterianas. Ejemplos de tales formulaciones (por ejemplo, cápsulas o comprimidos), las dosis y modos de administración de monohidrato de cefadroxil y sus composiciones farmacéuticas son como se describen en la patente de EE. UU.. Nos. 3.489.752 y 3.985.741 para la forma amorfa de cefadroxilo. La invención incluye por lo tanto una composición farmacéutica, más preferiblemente una composición farmacéutica adaptada para la administración oral, que comprende cristalina cefadroxilo monohidrato con un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable adecuado. La invención incluye además un método de tratamiento de seres humanos o de otras especies de animales (por ejemplo mamíferos) para las enfermedades causadas por bacterias Gram-positivas o Gram-negativas, método que comprende administrar al huésped sujeto una dosis eficaz de monohidrato de cefadroxil cristalino como se define en el presente documento o una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente. Los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración de la presente invención. Todas las temperaturas están en grados centígrados. ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico se abrevia como 7-ADCA, trietilamina como TEA, dimetilanilina como DMA y dimetilformamida como DMF. Preparación de Crystalline cefadroxilo monohidrato A. Cefadroxilo solvato de dimetilformamida A un matraz de tres bocas equipado con un mezclador y un termómetro, se añadieron 2250 ml. de cloruro de metileno (K. F. 0,05), 7-ADCA (100 g.), dimetilanilina (80,5 g.) y trimetilclorosilano (105 g.). A esta mezcla de reacción se añadió a continuación 18,1 g. de trietilamina con agitación durante un período de aproximadamente 20-30 minutos. La temperatura se mantuvo entre 25.degree.-27.degree. durante la adición de TEA. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 25.degree.-27.degree. y 67 g. de una solución de cloruro de metileno que contiene 33 w / w de DMA. HCl (K. F..ltoreq.0.1) fue entonces añadido. La solución se llevó a 4.degree.-6.degree. y 128,5 g. de D (-) - clorhidrato de (p-hidroxifenil) cloruro de glicil añadió en cinco alícuotas iguales, una alícuota que se añade cada 10 minutos. Después de la adición del agente de acilación, la mezcla de reacción se agitó durante otros 60 minutos a 4.degree.-6.degree. A la mezcla de acilación se añadió a continuación a 500 ml. de agua y la solución se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalite capa preliminar (Great Lakes Carbon Corporation) y se lavó con 150 ml. agua y 300 ml. cloruro de metileno. La fase acuosa se conservó y a él en 20.degree. se añadió 1100 ml. de isopropanol y suficiente trietilamina para llevar el pH de la solución a 4/4 hasta 4/5. La solución se calentó a 24.degree.-26.degree. y dimetilformamida (2250 ml.) que se añade bajo agitación lenta durante un período de 20 minutos. Después de 60 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 3.degree. y se agitó durante otros 120 minutos. El solvato de cefadroxil dimetilformamida cristalizó de la solución y se recogió por filtración y se lavó con 400 ml. de dimetilformamida. B. La conversión de Cefadroxilo solvato DMF de cefadroxilo monohidrato en un 2000 ml. vaso de precipitados se añadieron con agitación a 20.degree.-25.degree. agua (225 ml.), acetonitrilo (700 ml.), los dimetilformamida cefadroxilo solvato torta húmeda (como se obtiene en la parte A), 10 g. de carbón activado (Darco KB fabricado por Atlas Chemical Industries, Inc.), 30 g. de Dicalite y suficiente HCl 6N para efectuar la disolución de la mezcla de reacción (pH 2,0 a 2,4). La solución se agitó durante 15 minutos y se filtró sobre Dicalite. El recubrimiento previo se lavó con 460 ml. de una mezcla que contiene 110 ml. agua y 350 ml. acetonitrilo. Después de calentar la solución y los lavados a 35.degree.-37.degree. se añadió bajo agitación durante un período suficiente trietilamina 10 minutos para llevar el pH a 2.2-2.3 y 600 ml. de acetonitrilo. La solución se agitó a 35.degree.-37.degree. durante 30-40 minutos. Al final de este período, 600 ml. de acetonitrilo se añadió durante un período de 10 minutos y luego (con agitación) suficiente trietilamina durante un período de 40 minutos para llevar el pH a 4.4 hasta 4.5. La mezcla de reacción se agitó durante un período de 30 minutos (35.degree.-37.degree.) Seguido de la adición con agitación de 900 ml. de agua. Aprende más.